එක් එක් රෝගියා සඳහා වෙන වෙනම නිෂ්පාදනය කිරීමට අවශ්ය නොවන, කලින්ම නිෂ්පාදනය කර භාවිතයට සූදානම් කළ හැකි පරීක්ෂණාත්මක ප්රතිශක්තිකරණ ප්රතිකාරයක්, සක්රීය systemic lupus erythematosus (SLE) සහිත පුද්ගලයන් තුළ දිරිගන්වන මුල් ප්රතිඵල පෙන්නුම් කර ඇත.
A-319 ලෙස හඳුන්වන මෙම ප්රතිකාරය CD3×CD19 bispecific T-cell engager එකකි.
එය රෝගියාගේම T සෛල B සෛල වෙත යොමු කර ඉතා ගැඹුරු B-සෛල අඩුවීමක් ඇති කිරීමට සැලසුම් කර ඇත.
බරපතළ ස්වයං-ප්රතිශක්තිකරණ රෝගවලදී CAR-T සෛල ප්රතිකාරය භාවිත කළ කුඩා අධ්යයන කිහිපයකින් කැපී පෙනෙන රෝග සමනය වීමේ ප්රතිඵල වාර්තා වී තිබීම නිසා පර්යේෂකයන් මෙම ප්රවේශය කෙරෙහි උනන්දු වී ඇත.
නමුත් CAR-T ප්රතිකාරය ඉතා සංකීර්ණය.
සාමාන්යයෙන් එයට:
- රෝගියාගේ T සෛල එකතු කිරීම;
- ඒවා විද්යාගාරයකදී ජානමය වශයෙන් වෙනස් කිරීම;
- එම සෛල වැඩි කිරීම;
- රෝගියා සූදානම් කිරීම සඳහා chemotherapy ලබාදීම;
- වෙනස් කළ සෛල නැවත රෝගියාට ලබාදීම
අවශ්ය වේ.
A-319 වැනි bispecific antibody ප්රතිකාරයකින්, පුද්ගලීකරණය කළ CAR-T සෛල නිෂ්පාදනයකින් තොරව එවැනි ගැඹුරු B-සෛල ඉලක්ක කිරීමක් ලබාගත හැකිද යන්න පර්යේෂකයන් සොයා බලමින් සිටිති.
නව ප්රතිඵල පොරොන්දු සහිත වුවද ඒවා ලැබී ඇත්තේ Phase 1 පරීක්ෂණයක රෝගීන් 12 දෙනෙකුගෙන් පමණි.
එබැවින් මෙම ප්රතිඵල නව තහවුරු කළ ලූපස් ප්රතිකාරයක සාක්ෂියක් ලෙස නොව, වැඩිදුර අධ්යයනය සඳහා වැදගත් මුල් සලකුණක් ලෙස සැලකිය යුතුය.
Systemic lupus erythematosus යනු කුමක්ද?
Systemic lupus erythematosus, සාමාන්යයෙන් lupus හෝ SLE ලෙස හඳුන්වන, ස්වයං-ප්රතිශක්තිකරණ රෝගයකි.
ස්වයං-ප්රතිශක්තිකරණ රෝගයකදී ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය වැරදීමකින් ශරීරයේම පටකවලට ප්රහාර එල්ල කරයි.
Lupus රෝගය:
- සන්ධි;
- සම;
- වකුගඩු;
- රුධිර සෛල;
- පෙනහළු;
- ස්නායු පද්ධතිය;
- රුධිර නාල
ඇතුළු ශරීරයේ බොහෝ කොටස්වලට බලපෑම් කළ හැක.
B සෛල lupus රෝගයේදී වැදගත් කාර්යභාරයක් ඉටු කරයි.
ඒවා ශරීරයේම කොටස්වලට එරෙහිව ක්රියා කරන autoantibodies නිපදවන සෛල බවට පත්විය හැක.
මෙම autoantibodies සහ වෙනත් අසාමාන්ය ප්රතිශක්තිකරණ සංඥා මගින් ප්රදාහය සහ පටක හානි ඇතිවිය හැක.
එබැවින් B සෛල වැදගත් ප්රතිකාර ඉලක්කයකි.
පර්යේෂකයන් B සෛල වඩාත් ගැඹුරින් අඩු කිරීමට උත්සාහ කරන්නේ ඇයි?
දැනට භාවිත වන lupus ඖෂධ කිහිපයක් B-සෛල ක්රියාකාරීත්වය අඩු කිරීම හෝ වෙනස් කිරීම සිදු කරයි.
නමුත් අසාමාන්ය B-සෛල ගහනය තාවකාලිකව ඉතා ගැඹුරින් ඉවත් කිරීමෙන් ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය වඩාත් සෞඛ්ය සම්පන්න ආකාරයකින් නැවත ගොඩනැගීමට ඉඩ ලැබිය හැකිද යන්න පිළිබඳව පර්යේෂකයන් උනන්දු වී ඇත.
බරපතළ ස්වයං-ප්රතිශක්තිකරණ රෝග සහිත රෝගීන්ට CAR-T ප්රතිකාර ලබාදුන් කුඩා අධ්යයනවලදී ඖෂධ නොමැතිව දිගුකාලීන රෝග සමනයන් වාර්තා වීමෙන් පසු මෙම අදහසට වැඩි අවධානයක් ලැබිණි.
මෙම ජෛව විද්යාත්මක සංකල්පය ඇතැම්විට “immune reset” ලෙස හැඳින්වේ.
නමුත් එම යෙදුම ප්රවේශමෙන් භාවිත කළ යුතුය. ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතිය සම්පූර්ණයෙන් මකා දමා නැවත ආරම්භ කරන බව එයින් අදහස් නොවේ.
CAR-T ප්රතිකාරය ලබාදීම දුෂ්කරය.
සාමාන්යයෙන් එයට:
- පුද්ගලීකරණය කළ සෛල එකතු කිරීම;
- ජාන ඉංජිනේරු ක්රියාවලිය;
- විශේෂිත සෛල නිෂ්පාදනය;
- lymphodepleting chemotherapy;
- ඉතා විශේෂිත ප්රතිකාර මධ්යස්ථාන
අවශ්ය වේ.
එබැවින් පුද්ගලීකරණය කළ CAR-T නිෂ්පාදනයකින් තොරව, රෝගියාගේ දැනට පවතින T සෛල භාවිත කරමින් ඉතා ගැඹුරු B-සෛල අඩුවීමක් ලබාගත හැකිද යන්න පර්යේෂකයන් සොයා බලමින් සිටිති.
A-319 යනු කුමක්ද?
A-319 යනු bispecific T-cell engager එකකි.
“Bispecific” යන්නෙන් අදහස් කරන්නේ එයට වෙනස් ඉලක්ක දෙකකට බැඳිය හැකි බවයි.
එහි එක් පැත්තක් T සෛල මත ඇති CD3 හඳුනා ගනී.
අනෙක් පැත්ත B සෛල මත ඇති CD19 හඳුනා ගනී.
මෙම දෙකට එකවර බැඳීමෙන් A-319 මගින් T සෛල B සෛල සමඟ සමීප කරයි.
එවිට සක්රීය වූ T සෛලයට ඉලක්ක කළ B සෛලය විනාශ කළ හැක.
අරමුණ වන්නේ එක් එක් රෝගියා සඳහා වෙන වෙනම සෛල ප්රතිකාරයක් නිෂ්පාදනය කිරීම වෙනුවට, කලින්ම නිෂ්පාදනය කර භාවිතයට සූදානම් කළ හැකි ඖෂධයක් මගින් ඉතා ගැඹුරු B-සෛල අඩුවීමක් ලබාගැනීමයි.
පරීක්ෂණය සිදු කළේ කෙසේද?
Nature Medicine හි පළ වූ අධ්යයනය, දැනට පවතින first-in-disease Phase 1 trial එකක නහරගත ප්රතිකාර අංශය වාර්තා කළේය.
එයට සක්රීය SLE සහිත රෝගීන් 12 දෙනෙකු ඇතුළත් විය.
සහභාගිවන්නන් සති 52ක් නිරීක්ෂණය කරන ලදී.
ඔවුන්ට ආරම්භක මාත්රා ලබාදීමෙන් පසු සති තුනක් සඳහා සතියකට තුන් වතාවක් A-319 ලබා දෙන ලදී.
Phase 1 අධ්යයනයක ප්රධාන අරමුණ සාමාන්යයෙන් ආරක්ෂාව සහ ප්රතිකාරය දරාගත හැකිද යන්න තක්සේරු කිරීමයි.
එවැනි පරීක්ෂණයක ප්රධාන අරමුණ ප්රතිකාරය ඵලදායී බව තහවුරු කිරීම නොවේ.
පර්යේෂකයන්:
- ඖෂධය ශරීරය තුළ හැසිරෙන ආකාරය;
- B-සෛල අඩුවීමේ ප්රමාණය;
- ප්රතිශක්තිකරණ පද්ධතියේ වෙනස්කම්;
- lupus ක්රියාකාරීත්වය සහ රෝග සමනය වීම පිළිබඳ ගවේෂණාත්මක මිනුම්
ද පරීක්ෂා කළහ.
B සෛලවලට කුමක් සිදුවීද?
A-319 මගින් මාත්රාව අනුව වැඩිවන B-සෛල අඩුවීමක් ඇති විය.
ඉහළ මාත්රා කණ්ඩායම්වලදී රුධිරයේ සංසරණය වන B සෛල සම්පූර්ණයෙන්ම අඩු වී යාම පර්යේෂකයන් නිරීක්ෂණය කළහ.
මෙය ඖෂධය අපේක්ෂිත ජෛව විද්යාත්මක ඉලක්කයට ක්රියාකරන බවට සාක්ෂියකි.
විස්තරාත්මක ප්රතිශක්තිකරණ විශ්ලේෂණ මගින් ප්රතිකාරයෙන් පසු ප්රතිශක්තිකරණ සෛල ගහන කිහිපයක පුළුල් වෙනස්කම් ද පෙන්නුම් කළේය.
මෙම වෙනස්කම්වලින් සමහරක් lupus සඳහා CD19 CAR-T ප්රතිකාරයෙන් පසු වාර්තා වූ වෙනස්කම්වලට සමාන බව පර්යේෂකයන් සඳහන් කළහ.
නමුත් ජෛව විද්යාත්මක සමානකමක් තිබීමෙන් ප්රතිකාර දෙක එක හා සමානව ඵලදායී බව තහවුරු නොවේ.
Lupus රෝග ක්රියාකාරීත්වයට කුමක් සිදුවීද?
ගවේෂණාත්මක සායනික ප්රතිඵල තක්සේරු කළ හැකි වූ රෝගීන් අතර:
10 දෙනෙකුගෙන් 8 දෙනෙකු — 80% — මාස 12දී Lupus Low Disease Activity State තත්ත්වයට ළඟා විය.
10 දෙනෙකුගෙන් 6 දෙනෙකු — 60% — මාස 12දී අධ්යයනයේ remission නිර්ණායක සපුරාලූහ.
පර්යේෂකයන්:
- lupus රෝග ක්රියාකාරීත්ව මිනුම්;
- autoantibody මට්ටම්;
- මුත්රාවල ප්රෝටීන් ප්රමාණය
අඩුවීමක් ද වාර්තා කළහ.
මෙම ප්රතිඵල දිරිගන්වන සුළුය.
නමුත් ඒවා randomized පාලන කණ්ඩායමක් නොමැති ඉතා කුඩා Phase 1 අධ්යයනයක ගවේෂණාත්මක ප්රතිඵල වේ.
එබැවින් පුළුල් lupus රෝගී ජනගහනයක් තුළ A-319 මගින් දිගුකාලීන remission ඇති කරන බව මෙම අධ්යයනයෙන් තහවුරු කළ නොහැක.
ප්රතිකාරයේ ආරක්ෂාව පිළිබඳව සොයාගත්තේ කුමක්ද?
අධ්යයනයේ ප්රධාන ඉලක්කය වූයේ ආරක්ෂාව සහ ප්රතිකාරය දරාගත හැකිද යන්න තක්සේරු කිරීමයි.
පර්යේෂකයන් වාර්තා කළේ:
- ප්රතිකාරයට සම්බන්ධ බරපතළ අහිතකර සිදුවීම් නොමැති බව;
- මරණ නොමැති බව;
- Grade 3 හෝ ඊට වැඩි cytokine release syndrome නොමැති බව;
- neurotoxicity වාර්තා නොවූ බවයි.
Cytokine release syndrome (CRS) රෝගීන් 12 දෙනාගෙන් 11 දෙනෙකු තුළ ඇති වූ නමුත් එය බොහෝ දුරට Grade 1 විය.
CRS යනු වේගවත් ප්රතිශක්තිකරණ සක්රීය වීම නිසා උණ සහ පද්ධතිමය ප්රදාහය වැනි ලක්ෂණ ඇති කළ හැකි තත්ත්වයකි.
මෙම මුල් ආරක්ෂිතතා ප්රතිඵල දිරිගන්වන සුළු වුවද, රෝගීන් 12 දෙනෙකුගේ අධ්යයනයකින් දුර්ලභ නමුත් බරපතළ සංකූලතා විශ්වාසදායක ලෙස හඳුනාගත නොහැක.
එබැවින් විශාල අධ්යයන අත්යවශ්ය වේ.
මෙය CAR-T ප්රතිකාරයෙන් වෙනස් වන්නේ කෙසේද?
CAR-T ප්රතිකාරයේදී රෝගියාගෙන් හෝ දායකයෙකුගෙන් T සෛල ලබාගෙන, CD19 වැනි ඉලක්කයක් හඳුනා ගැනීමට ඒවා ජානමය වශයෙන් වෙනස් කරයි.
A-319 ඒ වෙනුවට රෝගියාගේ දැනට පවතින T සෛල භාවිත කරයි.
මෙම antibody එක T සෛල CD19-positive B සෛල සමඟ භෞතිකව සම්බන්ධ කරයි.
මෙය, ඵලදායී බව අවසානයේ තහවුරු වුවහොත්:
- එක් එක් රෝගියා සඳහා වෙනම සෛල නිෂ්පාදනයක් අවශ්ය නොවීම;
- ප්රතිකාරය ඉක්මනින් ලබාදීමේ හැකියාව;
- නැවත මාත්රා ලබාදීමේ පහසුව;
- වඩා පුළුල් ප්රවේශයක් ලබාගැනීමේ හැකියාව
වැනි ප්රායෝගික වාසි ලබා දිය හැක.
නමුත් CAR-T සහ A-319 යනු එකම තාක්ෂණයක් නොවේ.
A-319 මගින් CAR-T ප්රතිකාරය ආදේශ කළ හැකි බව පැවසීමට තවම ඉතා ඉක්මන්ය.
කලින්ම නිෂ්පාදනය කර භාවිතයට සූදානම් කළ හැකි ප්රවේශයක් වැදගත් වන්නේ ඇයි?
CAR-T ප්රතිකාර සඳහා ඉතා විශේෂිත පහසුකම් සහ සංකීර්ණ නිෂ්පාදන ක්රියාවලියක් අවශ්ය වේ.
එම නිසා ප්රතිකාරයට ප්රවේශ වීම දැඩි ලෙස සීමා විය හැක.
සාම්ප්රදායිකව නිෂ්පාදනය කළ හැකි ඖෂධයකින්, පිළිගත හැකි ආරක්ෂාවක් සහ දිගුකාලීන සායනික ප්රතිලාභයක් සමඟ ගැඹුරු B-සෛල අඩුවීමක් ලබාගත හැකි බව අවසානයේ තහවුරු වුවහොත්, මෙම ප්රතිකාර සංකල්පය තවත් බොහෝ රෝගීන්ට ලබාගත හැකි විය හැක.
එවැනි ඖෂධයක් විශාල රෝගී ජනගහනයක් සහ විවිධ ස්වයං-ප්රතිශක්තිකරණ රෝග තුළ අධ්යයනය කිරීම ද පහසු විය හැක.
වත්මන් lupus අධ්යයනය ඉතා කුඩා වුවද මෙම සංකල්පය වැදගත් වන්නේ එබැවිනි.
ලූපස් දැන් antibody ප්රතිකාරයකින් සුව කළ හැකි බව මෙයින් අදහස් කරනවාද?
නැත.
මෙම අධ්යයනය එවැනි නිගමනයකට සහාය නොදක්වයි.
ප්රතිකාර ලැබුවේ රෝගීන් 12 දෙනෙකු පමණි.
Randomized පාලන කණ්ඩායමක් නොතිබුණි.
සායනික ප්රතිචාර සහ remission තක්සේරු කිරීම් ගවේෂණාත්මක ප්රතිඵල විය.
Phase 1 පරීක්ෂණ මූලිකව සැලසුම් කර ඇත්තේ ප්රතිකාරයක් වැඩිදුර අධ්යයනය කිරීමට තරම් ආරක්ෂිතද යන්න තක්සේරු කිරීමටය.
එබැවින් ප්රතිඵල මගින් පෙන්නුම් කරන්නේ:
- ජෛව විද්යාත්මක ක්රියාකාරීත්වය;
- ගැඹුරු B-සෛල අඩුවීම;
- දිරිගන්වන සායනික සලකුණු;
- මෙම ඉතා කුඩා රෝගී කණ්ඩායම තුළ පිළිගත හැකි මුල් ආරක්ෂිතතා ප්රතිඵල
පමණි.
A-319 තහවුරු කළ lupus ප්රතිකාරයක් බව හෝ බොහෝ lupus රෝගීන්ට දිගුකාලීන remission ලබාදෙන බව මෙයින් ඔප්පු නොවේ.
ඊළඟට සිදුවන්නේ කුමක්ද?
මෙම ප්රතිඵල විශාල පාලිත සායනික පරීක්ෂණ පැවැත්වීමට හොඳ පදනමක් සපයයි.
පර්යේෂකයන්ට තවදුරටත් තීරණය කිරීමට සිදුවන්නේ:
- විශාල රෝගී ජනගහනයක් තුළද remission අනුපාත ඉහළ මට්ටමක පවතින්නේද;
- ප්රතිචාර කොපමණ කාලයක් පවතින්නේද;
- B සෛල නැවත ඇති වූ විට lupus නැවත සක්රීය වන්නේද;
- වඩාත්ම ප්රතිලාභ ලබන්නේ කුමන රෝගීන්ද;
- ගැඹුරු B-සෛල අඩුවීමෙන් පසු ආසාදන අවදානම කෙසේ වෙනස් වන්නේද;
- නැවත නැවත ප්රතිකාර අවශ්ය වන්නේද;
- A-319 අනෙකුත් ගැඹුරු B-සෛල ඉලක්කගත ප්රතිකාරවලට වඩා ආරක්ෂිත හෝ ප්රායෝගිකද
යන්නයි.
මෙම ප්රවේශය අවසානයේ lupus ප්රතිකාරයේ කුමන ස්ථානයක් ගන්නේද යන්න තීරණය කළ හැක්කේ විශාල පාලිත අධ්යයනවලින් පමණි.
වත්මන් සාක්ෂි
රෝගීන් 12 දෙනෙකු තුළ ගැඹුරු B-සෛල අඩුවීමක්, දිරිගන්වන remission සලකුණු සහ පිළිගත හැකි මුල් ආරක්ෂිතතා ප්රතිඵල පෙන්නුම් කළ first-in-disease Phase 1 සාක්ෂි.
A-319 යනු විශාල පාලිත පරීක්ෂණ අවශ්ය වන පරීක්ෂණාත්මක ප්රතිකාරයකි.
එය තහවුරු කළ lupus ප්රතිකාරයක් නොවන අතර CAR-T ප්රතිකාරයට ඔප්පු කළ ආදේශකයක් ලෙස ඉදිරිපත් නොකළ යුතුය.
